新药研发过程中的药物毒、副作用测试是生物3D打印器官或组织最早体现出商业价值的领域。在这个领域中，Organovo 等生物3D打印科技企业通过生物3D打印机和含有生长因子及人体细胞的特殊“生物墨水” 陆续开发了用于药物测试的3D打印肾脏组织、肝脏组织、皮肤组织，这些应用已逐渐走向商业化。
近年来，美国北卡罗来纳州维克森林再生医学研究所（WFIRM）等科研机构的科学家们，将类似的生物3D打印技术与微流控芯片相结合，研发在药物测试领域具有应用价值的多器官微流控芯片。这类带有多器官的微流控芯片与单一的3D打印器官/组织相比具有什么优势？ 生物3D打印技术在此过程中发挥了什么作用？ 本期，3D科学谷与谷友们共同通过WFIRM等科研机构发表的一项科研成果来了解这些问题。
三种生物墨水打印出芯片中的三种器官
WFIRM等科研机构的科学家近日在 Scientific Reports 期刊中发表了题为 Multi-tissue interactions in an integrated three-tissue organ-on-a-chip platform的研究论文。
研究团队在论文中指出，有些药物经过长期的临床前试验和临床试验之后，仍会由于之前未预测到的毒副作用而被食品药品监督机构召回。而出现这些情况的其中一个原因是，在药物研发时缺乏一些能够准确概括人类器官的正常组织功能及其对药物化合物反应的模型系统。
图片来源：Scientific Reports
人体中每个器官或组织都不是独立存在的，它们均处于人体内一种高度集成、动态交互的环境当中，其中一个组织的动作将会影响到与之相关的其他组织。在这一背景下，WFIRM等科研机构的科学家们设计了一种具有肝脏、心脏和肺组织结构的多器官芯片系统。通过这一多器官微流控芯片系统，研究团队观察到依赖于组织间相互作用的药物反应，并描述了多组织芯片系统在目标药物毒、副作用体外测试中的价值。
图片来源：Scientific Reports
研究团队的目标是研发出一个具有灌注驱动的、功能强大的多器官芯片系统。这一芯片系统的大致设计方式是，将单个组织构建体容纳在由常规聚二甲基硅氧烷（PDMS）软光刻和模塑形成的模块化微反应器中。该系统可连续串联连接，并可以支持在将来的研究中将整合更多的器官组织整合到芯片系统中。
由于芯片中的心脏、肝脏和肺组织具有不用的制造要求，研究团队使用生物3D打印机和不同成分的“生物墨水” 分别制造三种组织。例如，芯片中的肝脏类器官的生物墨水是由原代人体肝脏细胞、星状细胞和库普弗细胞等材料构成的，而心脏组织的生物墨水是由诱导多功能干细胞等材料构成的。在打印完成后，研究团队使用ECM衍生的生物墨水或朊蛋白和明胶生物蛋白将这些组织转移到芯片的微反应器中。肺组织是在具有类似因子的微反应器中制造的，其中具有固定的半多孔膜、肺成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞。
在完成三种组织的生物3D打印之后，研究团队将装置密封并连接到循环灌注系统。芯片中的流体由微蠕动泵进行驱动。
图片来源：Scientific Reports
论文的作者之一Aleks Skardal 表示，这一多器官芯片在用于药物测试时所体现出来的一个显著的价值是，除了体现出药物对于目标治疗器官的副作用之外，还能够体现出药物对于其他器官的副作用。例如，当这个多器官芯片被用于测试癌症治疗药物时，研究团队可以同时测试出药物对于肺和心脏的副作用。
研究人员同时指出，多器官芯片系统的主要应用领域是药物测试，如果这类具有多器官的微流控芯片系统应用于新药的药物测试领域，将有望在药物开发过程的早期识别药物的毒、副作用，提高新药研发的成功率、节省研发费用。此外，该系统在个性化医疗领域有一定的应用价值，例如帮助医生预测个体患者对于治疗方式的反应。
3D科学谷Review
人体器官芯片（organs-on-a-chip）是近几年发展起来的一种新兴前沿交叉学科技术，它以前所未有的方式见证机体的多种生物学行为，在新药发现、疾病机制和毒性预测等领域具有重要应用前景。在这个领域中的微流控芯片技术(Microfluidics)则是把生物、化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上， 自动完成分析全过程。由于它在生物、化学、医学等领域的巨大潜力，已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。
根据3D科学谷的市场研究，3D打印技术与微流控芯片的结合点，除了WFIRM研究团队在制造多器官芯片中三种不同组织时所使用的生物3D打印技术，还有另外一类具有潜力的应用，即：通过3D打印设备直接制造微流控芯片。
3D打印技术在制造具有复杂特征和一体化集成的微流体系统方面具有优势。欧洲的Lithoz 、国内的摩方材料等3D打印企业已在微流控芯片制造领域进行了探索。 Lithoz 公司使用是陶瓷3D打印技术，摩方材料使用的是具有微纳尺度的面投影微立体光刻3D打印技术。目前，3D打印技术主要应用在微流控芯片的设计与研发阶段，对于3D打印技术在微流控芯片的批量定制化生产领域的应用发展情况，3D科学谷将保持关注。
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