美国食品药品管理局（FDA）于2016年5月10日发布了关于增材制造医疗器械的技术考虑的指南文件草案，并于2017年12月5日发布了该指南文件的正式版本。接下来，就与大家一起通过这份指南文件，来了解一下通过3D打印技术生产的医疗器械，在生产和注册时需要注意的问题。
--设计和制造工艺的考虑
1） 总体设计
FDA建议生产企业假设将要生产的最终器械的生产参数和条件，将最终成品器械所需特征尺寸与3D打印的最小可能特征尺寸以及单个机器的制造公差进行比较。这是为了确保使用所选的3D打印技术可以可靠地构建所需尺寸规格的器械和部件。
2） 患者匹配器械设计
患者匹配器械的设计可以由临床人员，器械制造商或第三方直接修改以响应临床输入。这些输入可以从个体测量，临床评估，患者成像或其组合获得。最终器械的改变以及用于改变的方法可能对患者有直接的后果。因此，设计师应该清楚地确定临床相关的设计参数，这些参数的预定范围以及可以修改哪些参数，从而用于患者匹配。
如适用，FDA推荐考虑如下因素：成像效果、与设计模型的交互、复杂的设计文件、网络安全和个人识别信息。
3） 软件工作流程
软件工作流程方面需要考虑的主要因素包括：
文件格式转换：3D打印通常涉及多个软件包（通常来自不同制造商）之间的交互，这要求文件在所使用的不同软件应用程序之间是兼容的。另外，每个软件包都有不同的方式来解释这些文件规范。文件转换错误可能会对最终器械和组件属性（如尺寸和几何图形）产生负面影响。因此，FDA建议，作为软件工作流验证的一部分，验证最终产品的关键属性和性能标准，以确保预期的性能，特别是对于患者匹配器械。
数字器械设计到物理器械：当数字器械设计完成后，需要额外的准备过程，然后才能进行3D打印。这通常使用构建准备软件来完成。这些过程一般可分为四个步骤：1）建立体积位置; 2）增加支撑材料; 3）切片; 4）创建构建路径。除了这四个具体过程，还应该考虑机器参数和环境条件。
4） 材料控制
起始材料：
在3D打印过程中，起始材料可能经历显著的物理和/或化学变化。因此，起始材料对构建循环的成功以及最终成品器械的性能具有显著的影响。因此，为确保进料原材料和最终产品的一致性，应记录有关所用原材料的信息以及所用的加工助剂，添加剂和交联剂。另外，购进的材料规格和测试方法应基于所使用的3D打印技术，最终医疗产品的预期用途和可用的信息。
材料的重复使用：
一些3D打印方法（例如，粉末床熔融，立体平版印刷）允许通过重新使用未结合到器械中的材料来有效使用原材料。然而，重复使用的材料可能暴露于可能将其从原始状态改变的条件（例如，热量，氧气，湿度，紫外线能量）。因此，FDA建议描述材料重复使用过程，提供材料重复使用不会对最终器械造成不利影响的证据或基本原理。
5） 后处理
最终器械的性能和材料特性会受到3D打印后处理步骤的影响。所有的后处理步骤都应该形成文件，并包括后处理对所用材料和最终器械的影响的讨论。FDA建议识别后处理的任何潜在的不利影响，并描述实施的缓解措施。
6） 过程确认和验收活动
工序确认：对于相同的器械或部件，即使是使用多台同型号3D打印机制造，并设置了同样的参数，工艺步骤，使用了同样的原材料，每台设备制造的质量也会有所不同。因此，了解每个输入参数和加工步骤的可变性如何影响最终成品器械或部件对于确保零件质量至关重要。
再确认：应该识别和分析器械，制造过程的变化或过程偏差，以了解它们带来的潜在风险。根据这一评估，这种变化或偏差可能需要对过程重新确认。
验收活动：验收活动是过程控制不可或缺的一部分。许多3D打印技术可以在构建体积的不同位置同时生产多个器械或组件。这些器械或组件中的每一个都可以是单个设计或不同设计的副本。这使得确保构建周期内以及批次间的可重复性和一致性变得更具挑战性。
测试样品：测试样品的设计以及在构建体积内的位置对于3D打印来说尤其重要。试样可以是适用于破坏性机械测试的简单形状，或者可以是包含代表可以使用破坏性技术评估的组件或器械的一个或多个结构特征。FDA建议使用试样来进行过程确认，并确定制造过程中的最差情况。测试样品也可以用于进行中监测，方法是将它们放置在已知具有最坏情况输出的构建体积位置。
7） 质量数据
制造商应该确保可以分析构建体积位置等质量数据，以便正确识别质量问题并调查不合格的原因。
--器械测试的考虑
针对3D打印技术制造的医疗器械的特性，FDA推荐在上市前申请中应包含如下信息。
1)器械描述
使用3D打印技术生产的医疗器械，在注册时，器械描述部分应该包含如下内容：
- 医疗器械的尺寸范围。
- 所有设计变量，例如，颅骨成形术板解剖学覆盖量。
- 用于构建器械的3D打印技术的类型，和描述3D打印流程（包括后处理）的流程图。
- 医疗器械的关键特征，并在技术图纸中标识。
2)机械测试和尺寸测量
使用3D打印技术制造的医疗器械应该进行的性能测试的类型通常与使用传统的制造方法制造的器械相同。但是，由于3D打印的特性，医疗器械可能具有与构建空间内的构建方向和位置相关的方向性（比如，非均质性）。在进行器械的测试时，应考虑到方向和构建位置可以影响最终性能，识别最差情况进行测试。
3)材料特征
化学特征：应确定器械生产过程中涉及的所有材料，需要提供的信息应包括每种材料的来源和纯度，分析证明书和/或材料安全数据表（MSDS），化学文摘服务（CAS）编号（如有）。除此之外，还应该记录最终成品器械的材料成分。
物理特性：层间粘合对于3D打印来说是独特的，并决定了最终成品器械的最终结构完整性。如此，应说明影响层间结合的材料性质。针对使用金属或陶瓷进行3D打印的医疗器械，应描述微观结构，其中可能包括但不限于晶粒尺寸，方向和相组成。针对使用聚合物3D打印的医疗器械，应确保3D打印流程始终如一地创建具有符合设计规格的属性的器械或组件。针对可吸收材料3D打印的医疗器械，应使用最终器械或试样进行体外降解测试。
4)去除生产材料残留和灭菌
3D打印的器械通常具有复杂的几何形状，预期会增加去除制造材料残留物（清洁）和灭菌的困难。因此，将制造材料残留物减少到不会对器械质量和灭菌确认产生不利影响的水平的确认应考虑器械在最坏情况下的复杂几何形状。
由于残留的制造材料可能会对器械的性能产生负面影响，因此应该描述用于确保将残留制造材料清除至不影响器械安全性和有效性的程度。对于复杂的几何形状和体积，可能需要进行破坏性测试来正确确认制造材料的去除。
此外，上市前注册资料中还应包含制造残留清除过程和信息（例如测试程序和数据）的概述，以证明器械在提供给最终用户之前已清除制造残留。
5)生物兼容性
关于生物兼容性测试的考量，使用3D打印技术生产的器械与传统生产方法生产的器械是一样，都要按照ISO 10993系列标准和FDA的相关指南文件进行。
6)标识
由于临床人员，医疗器械制造商或指定的第三方可能会修改患者匹配器械的设计，因此运用了3D打印的患者匹配器械应额外增加如下标识信息：
- 患者识别信息
- 功能（例如左股骨远端手术导向器）
- 用于生产器械的最终设计迭代或版本
- 有关在手术前应检查患者可能的解剖变化的预防警示信息
3D打印，作为新兴医疗器械技术，已经被越来越多的医疗器械生产商所关注。相信，在不久的将来，会有更多的3D打印医疗器械进入市场监管。
来源：南极熊
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